Endocannabinoidsystemet forklaret: CB1, CB2 og CBD

Endocannabinoidsystemet (ECS) er et signalnetværk, der findes hos mennesker og andre pattedyr. Det har tre dele: receptorer (primært CB1 og CB2), budbringerstoffer, som kroppen selv danner (anandamid og 2-AG), og enzymer, der nedbryder disse budbringere. Det hjælper nerve-, immun- og hudceller med at justere deres aktivitet, og det er her, plantecannabinoider som THC og CBD virker.

Hvad er endocannabinoidsystemet?

Endocannabinoidsystemet er et af kroppens kommunikationsnetværk. Oversigtsartikler beskriver det som tre dele, der arbejder sammen (Lu & Mackie, 2016):

• Receptorer på cellernes overflade. De to bedst kendte er CB1 og CB2.
• Endocannabinoider, fedtbaserede budbringerstoffer, som kroppen selv danner. De to bedst undersøgte er anandamid og 2-AG.
• Enzymer, der bygger disse budbringere og nedbryder dem igen, når de har gjort deres arbejde.

Det usædvanlige ved systemet er timingen. De fleste budbringerstoffer i nervesystemet dannes på forhånd og lagres. Endocannabinoider dannes efter behov af byggesten i cellemembranen, frigives på et øjeblik og nedbrydes derefter hurtigt (Lu & Mackie, 2016).

I hjernen bevæger de sig også "baglæns". En nervecelle, der modtager et signal, frigiver endocannabinoider, som driver tilbage til den afsendende celle og beder den om at dæmpe sig. Forskerne kalder det retrograd signalering, og det fungerer som en volumenknap for kommunikationen mellem nerveceller.

Forskere beskriver ECS som en regulator, der hjælper mange væv med at holde deres processer i balance, en tilstand kaldet homeostase (Tóth et al., 2019). Det har ikke én enkelt opgave. Virkningen afhænger af, hvor receptorerne sidder, og hvad cellen er i gang med på det tidspunkt.

Hvordan blev endocannabinoidsystemet opdaget?

Systemet er opkaldt efter cannabisplanten, fordi forskerne fandt det, mens de forsøgte at finde ud af, hvordan THC virker på kroppen. Receptorerne blev fundet først, og kroppens egne budbringere blev fundet bagefter.

Hvor i kroppen sidder CB1- og CB2-receptorerne?

CB1 er den mest udbredte cannabinoidreceptor. Den findes i meget høje niveauer i de dele af hjernen, der har med hukommelse, tænkning og bevægelse at gøre, som hippocampus, basalganglierne og lillehjernen (Herkenham et al., 1990), og i lavere niveauer i hele kroppen (Mackie, 2008). Uden for hjernen findes den i nerver, tarm, lever, fedtvæv, skeletmuskler, knogler, hud og øjne (Zou & Kumar, 2018). CB1 er den receptor, som THC giver sin rus igennem.

En detalje fra de første hjernekort bliver ofte citeret. De områder i hjernestammen, der styrer vejrtrækning og puls, har meget få CB1-receptorer, hvilket forskerne mente kunne forklare, hvorfor høje doser THC ikke er dødelige (Herkenham et al., 1990).

CB2 blev først fundet i immunceller i milten (Munro et al., 1993). Den er primært en receptor på immunceller, med moderate niveauer i tarm, lever, fedtvæv, knogler samt hjerte og blodkar (Zou & Kumar, 2018). Hjernen har meget mindre CB2 end CB1, mest på sine immunceller (mikroglia), men niveauet kan stige kraftigt efter skade eller betændelse (Lu & Mackie, 2016).

Endocannabinoider og plantecannabinoider virker også på andre mål, herunder TRPV1-kanalen (som registrerer varme og smerte), GPR55 og PPAR-familien. Nogle forskere taler derfor om et udvidet "endocannabinoidom" (Di Marzo & Piscitelli, 2015).

Hvad er anandamid og 2-AG?

Anandamid og 2-AG er kroppens to vigtigste endocannabinoider. Begge dannes af arakidonsyre, en fedtsyre i cellemembranerne, men de bygges og nedbrydes af forskellige enzymer. Derfor har de forskellige roller (Lu & Mackie, 2016).

Kilder til tabellen: Devane 1992, Mechoulam 1995, Stella 1997 og Lu & Mackie 2016.

2-AG er arbejdshesten. Det er den mest udbredte endocannabinoid og en fuld aktivator af begge receptorer (Stella et al., 1997). Det er også den vigtigste budbringer i det retrograde "dæmp dig"-signal mellem nerveceller (Lu & Mackie, 2016).

Anandamid er en delvis aktivator. Hvor der er få receptorer, kan det endda dæmpe virkningen af stærkere aktivatorer. Det aktiverer også TRPV1, den samme kanal, der reagerer på chiliens styrke. FAAH nedbryder det hurtigt, og blokering af FAAH øger niveauet. I et forsøg fra 2020 med raske voksne øgede et eksperimentelt lægemiddel, der blokerer FAAH, anandamid ca. ti gange (Mayo et al., 2020).

Kroppen danner også flere mindre endocannabinoidlignende budbringere, som virodhamin, noladinether og N-arachidonoyldopamin (NADA). Deres roller er mindre godt forstået.

Endocannabinoider og plantecannabinoider: hvad er forskellen?

Forstavelsen "endo" betyder "indefra". Endocannabinoider dannes af kroppen; fytocannabinoider ("fyto" = plante) kommer fra hamp og cannabis. De to grupper mødes i det samme system, men opfører sig forskelligt.

Kilder: Lu & Mackie 2016 og Pertwee 2008. Mere om plantesiden finder du i hvad cannabinoider er og hvilke cannabinoider der er psykoaktive.

Hvordan påvirker CBD endocannabinoidsystemet?

CBD "binder" ikke bare til cannabinoidreceptorerne, som det ofte påstås. En systematisk gennemgang fandt, at CBD er en CB1-ligand med meget lav affinitet, som alligevel påvirker CB1's aktivitet indirekte i levende systemer (McPartland et al., 2015). Forskningen peger på flere veje:

• Det ændrer, hvordan CB1 reagerer. I cellestudier virkede CBD som en negativ allosterisk modulator: det satte sig på et andet sted på CB1 og reducerede virkningen af THC og 2-AG i stedet for at aktivere receptoren (Laprairie et al., 2015).
• Det bremser fjernelsen af anandamid. I laboratorietests hæmmede CBD svagt FAAH og cellernes optagelse af anandamid (Bisogno et al., 2001). I et hospitalsforsøg fra 2012, hvor CBD blev taget gennem munden i en medicinsk dosis (800 mg om dagen), steg niveauet af anandamid i blodet (Leweke et al., 2012).
• Det virker på andre mål. I det samme studie fra 2001 aktiverede CBD TRPV1-kanalen med en virkning svarende til capsaicin. Det interagerer også med CB2 på måder, der adskiller sig fra THC (Pertwee, 2008).

Denne indirekte virkning er grunden til, at CBD ikke giver en rus: det aktiverer ikke CB1 på samme måde som THC. De fleste af disse fund stammer fra celle- og laboratoriestudier, og forskningen i, hvor meget hver vej betyder hos mennesker, er stadig under udvikling. Læs mere i hvad CBD er og hvad THC er.

Har huden et endocannabinoidsystem?

Ja. Hudceller danner endocannabinoider og har CB1- og CB2-receptorer samt de enzymer, der danner og nedbryder endocannabinoider. Oversigtsartikler beskriver hudens ECS som involveret i hudcellernes vækst og fornyelse, hudbarrieren, hårsække og talgkirtler og hudens lokale immunbalance (Bíró et al., 2009; Tóth et al., 2019).

I en laboratoriemodel med menneskelige hudceller øgede CBD cellernes eget niveau af anandamid (Petrosino et al., 2018). Det var et cellestudie, og forskningen i, hvad det betyder for hudpleje, er stadig under udvikling.

Det har betydning for, hvordan vi sælger vores produkter: vores CBD olier og cremer er kosmetik, anmeldt til brug på huden (CPNP i EU, SCPN i Storbritannien).

Har dyr et endocannabinoidsystem?

Ja. ECS findes hos pattedyr generelt, og kortlægning af receptorer hos andre dyr end mennesker er et aktivt forskningsfelt (Silver, 2019). Nogle af de vigtigste opdagelser kom fra dyr: 2-AG blev først isoleret fra hundetarm (Mechoulam et al., 1995). I et studie på løbebånd steg endocannabinoidsignaleringen efter intensivt løb hos både mennesker og hunde, men ikke hos fritter (Raichlen et al., 2012).

Hvad har vores forskning i Bologna fundet om receptorer hos katte og heste?

For at bruge cannabinoider godt til dyr skal forskerne først vide, hvor receptorerne sidder. Formula Swiss finansierede et projekt ledet af professor Roberto Chiocchetti ved Institut for Veterinærmedicinske Videnskaber på universitetet i Bologna. Hans oversigt på universitetet angiver det som et projekt i 2019–2021 om CBD-receptorer i fordøjelseskanalen hos katte og heste og i hestens spinalganglier. Holdet farvede vævsprøver for at se, hvilke celler der har cannabinoidreceptorer. Hver af de fem artikler nedenfor nævner Formula Swiss som finansieringskilde.

I studiet af kattens mund var niveauet af receptorer meget højere i det betændte væv hos katte med kronisk gingivostomatitis, en smertefuld sygdom i munden. Forfatterne konkluderede, at ECS kan spille en rolle i at holde mundslimhinden sund (Polidoro et al., 2021). Studierne af hestens nerver fandt receptorer i de celler, der leder berørings- og smertesignaler, hvilket giver et grundlag for fremtidig forskning i smerter hos heste. Holdet kortlagde også hestens tyndtarm (Galiazzo et al., 2021), et af emnerne i projektets oversigt på universitetet.

Der er tale om vævsstudier. De viser, hvor cannabinoider kan virke, men intet dyr fik CBD, intet produkt blev testet, og ingen dosis blev undersøgt. Bologna-holdets forskning i receptorer omfatter også hunde; se CBD olie til hunde og CBD olie til katte. Vores side om videnskabelig forskning beskriver samarbejdet.

Kan man støtte sit endocannabinoidsystem naturligt?

Motion er det bedst undersøgte eksempel. Hos trænede unge mænd aktiverede 50 minutters moderat løb eller cykling endocannabinoidsystemet (Sparling et al., 2003), og forskerne forbinder det med "runner's high". En systematisk gennemgang fra 2014 nævnte kost, motion, massage og flere lægemidler blandt de faktorer, der kan ændre aktiviteten af endocannabinoider. Den konkluderede, at der er brug for forsøg på mennesker for at bekræfte disse lovende tilgange (McPartland et al., 2014).

Kosmetik til brug på huden, fremstillet i Schweiz: vores CBD olier