2-AG og anandamid - to vigtige endocannabinoider

3. november 2023

Generelt

De fleste cannabinoider, som vi kender til, kommer direkte fra cannabisplanten, hvilket er grunden til, at de primært kaldes fytocannabinoider. Som vi allerede ved, fungerer disse fytocannabinoider hovedsageligt gennem de to kendte receptorer CB-1 og CB-2, som løber gennem vores endocannabinoidsystem. I øvrigt skylder vi den oprindelige opdagelse af dette system til det videnskabelige arbejde og studier om emnet cannabis udført af Dr. Lumir Hanus og hans kollega Dr. William Devane. De stødte først på det vidunderlige og komplekse netværk i 1992 som en del af deres forskning ved Det Hebraiske Universitet i Jerusalem.

Denne vigtige og vidtrækkende opdagelse fandt sted så sent hovedsageligt på grund af cannabisplantens dårlige rygte, hvilket betød, at der var juridiske forbud over hele verden i mange årtier.

Allerede tredive år tidligere (nærmere bestemt i 1973) opdagede forskere, at vores hjerne har specifikke cellulære bindingssteder, som kan påvirkes af opioider. Dette var et vigtigt fund for sundhedsprofessionelle! Disse bindingssteder, også kaldet opioidreceptorer, fungerer blandt andet som et anløbssted for endogene ligander, det vil sige dem, der naturligt produceres i kroppen. Disse opioider, som kroppen producerer, inkluderer dynorfin, endorfin, enkefalin og metorfamid.

Takket være vores opioidreceptorer er kroppen i stand til at undertrykke reaktioner som smerte eller frygt, der opstår fra stressede situationer. Nogle forskere mener, at denne mekanisme har udviklet sig og stammer fra vores overlevelsesinstinkt.

Det var derfor rimeligt at antage, at mange aktive stoffer med lignende egenskaber kan være nyttige. Faktisk omfatter viden om dette et bredt spektrum af videnskabelige anvendelsesområder inklusive lindring af smerte, muskelspændinger, panikanfald og nedsættelse af blodtrykket.

Så hvad er forbindelsen mellem disse receptorer og de vigtige endocannabinoider?

Mens CB1-receptorer især findes i hjernen, rygmarven og det centrale nervesystem, findes CB2-receptorer hovedsageligt i organer og væv, og disse er vigtige for vores immunstyrke. De er placeret i immuncellerne, milten, leukocytter (hvide blodceller) og også i vores mandler. En af de vigtigste funktioner af immunsystemets CB-receptorer er at regulere og modellere inflammation. Forskning i CB2-receptorer er særlig vigtig for medicinen, da selektiv stimulation kan eliminere psykologiske bivirkninger, hvilket fører til en vellykket behandling.^[1]

Siden starten af 1990'erne har forskere tænkt, at CB1-receptorer kunne være anvendelige i andre områder. Receptorer i det centrale nervesystem findes hovedsageligt på interneuroner, og disse er ansvarlige for motoriske færdigheder, smerteopfattelse, hukommelse og læring. Forskere ved Universitetet i Bonn har også fundet, at CB1-receptorer fungerer som udgangspunkt for aktiviteten af neuronale udviklinger i hjernen. Studier på dyr udført på samme tid af Det Hebraiske Universitet i Israel viste, at det er muligt at stimulere receptorer med cannabis og midlertidigt omvende aldringsprocessen hos mus. Hvis mus ikke har en CB1-receptor, ældes deres hjerne hurtigere^[2]. Desuden fandt forskerne, at kroppens egne cannabinoider aftager i hjernen med alderen. Dette betyder, at færre stoffer kan binde sig til proteinerne, dvs. cannabinoidreceptorerne, og afbryder den normale signalrækkefølge. Resultatet er en hurtigere ældningsproces i hjernen. Ifølge forskerne kan THC, en fytocannabinoid i cannabisplanten, efterligne virkningerne af endocannabinoider.

Opdagelsen og forskningen i det endocannabinoidsystem (forkortet ECS), viste at, ud over aktiviteterne af forskellige receptorer, må der være lipider i kroppen, som virker på receptorerne. De lipider, som er mest forsket i, hedder 2-AG og anandamid og kaldes også enkelt endocannabinoider. I dyreforsøg^[3] viste begge agonister lovende resultater hos patienter, der lider af kroniske inflammatoriske sygdomme i det centrale nervesystem eller fordøjelseskanalen. Efter disse forskningsresultater begyndte forskere at have mere håb om, at bevidst og specifik indgriben i det endocannabinoidsystem ville åbne op for nye muligheder. Dette kan ske ved at forske i de signalbeskeder, der sendes og omdirigeres i ECS.

Rollen af endocannabinoider i ECS

Cannabisplanten har hjulpet med at give navn til endocannabinoidsystemet. Dette system er nu så vigtigt, og plantens ingredienser har også en række ligheder med vores krops egne cannabinoider.

Et godt eksempel på overlappende områder findes i endocannabinoiden 2-AG, også kaldet 2-arachidonylglycerol. Cannabinoiden, ligesom mange fytocannabinoider, kan binde sig til CB1- og CB2-receptorerne for at sende beskeder gennem nervesystemet. 2-AG gør dette som en receptoragonist ved at udløse reaktioner gennem receptorerne. Forskere har set, at 2-AG kan stimulere følelsen af sult, bidrage væsentligt til hypotension, neuroprotektion og andre fysiologiske processer.

Derfor kan endocannabinoiden understøtte forskellige processer gennem CB1-receptorer for at stimulere eller kontrollere appetitten, for eksempel ved behandling af fedme^[4]. Denne delvist appetitfremmende effekt kunne også forklare, hvorfor endocannabinoider findes i modermælk^[5]. Hos nyfødte stimulerer lipider den naturlige sutterefleks, som er afgørende for overlevelse.

Naturligvis er modellering af aldringsprocessen til medicinske formål af stor interesse. Indtil nu har forsøg på effektivt at håndtere Alzheimer's, stoppe det eller endda beskytte imod det ikke været succesfulde. Kliniske studier på forsøgspersoner, der bruger cannabisproduktet THC, har bragt nye indsigter:

En af de vigtigste roller, vores endocannabinoider spiller, er i detektionen af syge nerveceller og betændelse, og at forhindre sådanne aktiviteter. De kan gøre dette ved at standse gliaceller under betændelse. Forskere har i noget tid været forbløffede over, hvordan endocannabinoider kommunikerer med gliaceller. I modsætning til budbringerstoffer som 2-AG og anandamid, binder gliaceller ikke til CB1-receptorer, eller hvis de gør, er det sjældent.

Vi tror, at de specifikt leder efter neuroner for at hjælpe med transmission og som omskiftningssentre. Visse neuroner transmitterer til sidst signalerne til en række CB1-receptorer^[6]. Disse assisterende neuroner aktiveres, så snart der er tegn på infektion. I hvert fald hos mus kan man drage den konklusion, at neuronerne har en vis kontrol over aktiviteten af gliacellerne.

Gliaceller og 2-AG endocannabinoider

Gliaceller hos mus synes at være i stand til at detektere en forstyrrelse eller bakteriel infektion og derefter skifte de metoder, de opererer med.

Kroppen begynder at producere sine egne endocannabinoider. Neuroner overtager denne aktivitet og stimulerer de omkringliggende CB1-receptorer. De videresender også signalerne til nervecellerne samtidig med at justere immuniteten. De bruger protein til at rute deres "statusrapporter" tilbage til gliacellerne og regulerer dermed de inflammatoriske reaktioner. En af endocannabinoiderne, der produceres og frigives af neuronerne, er 2-AG.

Hvad sker der, når hjernen nedsætter produktionen af endocannabinoider?

Det faktum, at den menneskelige hjerne producerer færre endocannabinoider med stigende alder, virker som en naturlig proces. Demens, såsom hos Alzheimer-patienter, har samme effekt. Det antages, at neurernes CB1-receptorer ikke længere stimuleres tilstrækkeligt, så gliaceller ikke længere kan regulere deres inflammatoriske aktivitet. Så snart neuroner dør, øges immunresponsen. Denne forstyrrelse betyder, at information ikke længere kan overføres. Kommunikationen er begrænset. Alzheimer-patienter, der er i fremskredne stadier af sygdommen, kan endda opleve døden af hele nerveceller.

Endocannabinoidsystemet viser derfor ikke kun ændringer hos berørte patienter, men synes også at spille en vis rolle i udviklingen af demens.

De to kendte fytocannabinoider, tetrahydrocannabinol (kort THC) og cannabidiol (kort CBD), kunne spille en afgørende rolle i visse procedurer. Selvom de kun delvist overlapper i deres strukturer med kroppens egne cannabinoider, kan de begge have en antioxidant virkning og hæmme inflammation. Der er en tro på, at THC og CBD endda kan være med til at støtte væksten af væv i nervesystemet.

Anandamid

Kroppens cannabinoid anandamid (også kendt som arachidonylethanolamid) er den næststørste og bedst undersøgte endocannabinoid. Den stammer fra den umættede fedtsyre arachidonsyre, som kan detekteres i store mængder i centralnervesystemet.

Anandamid blev opdaget tilbage i 1992 og tilskrives farmakologen William Anthony Devane og den analytiske kemiker Lumír Ondřej Hanuš. Dets navn er afledt af det gamle indiske ord "Ananda", som betyder glæde, nydelse og salighed.

Ligesom fytocannabinoider fra cannabisplanten har kroppens eget anandamid evnen til at binde sig til CB1- og CB2-receptorer. I større mængder kan det endda undertrykke visse elementer af cannabisplanten inden for ECS. Dette inkluderer den mest berømte fytocannabinoidrepræsentant - THC.

De to cannabinoider deler betydelig fedtopløselighed (lipofili), men deres strukturer varierer meget, på trods af at de begge er tredimensionale.

Anandamid produceres i væv og cellemembraner. En syntetisk vej fører til anandamid fra fri dannelse af arachidonsyre og ethanolamin, en anden vej starter i fosfodiesterase enzymer i vævet^[7]. Imidlertid synes kroppens cannabinoid ikke at have en lang halveringstid. Det faktum, at anandamid er stærkt fedtopløseligt, forkorter også dets levetid.

Bindingsstederne i det endocannabinoid system deles af den endogene substans med fytocannabinoider såsom THC og CBD. Afhængig af koncentrationen er anandamid også i stand til at fortrænge psykoaktive substanser og tage over for cannabinoidreceptorerne selv.

Men anandamid binder sig også til andre receptorer. For eksempel kan det målrette ionkanalen i sensoriske nerveceller. Denne findes i det centrale og perifere nervesystem og kaldes også smerte receptoren. Så, en af dets opgaver er at sende signaler om smertefulde stimuli. Ionkanalen vanilloid TRPV1-receptor er også ansvarlig for fornemmelsen af varme og smagen af skarphed.

Andre endogene ligander i det endocannabinoid system omfatter:

- NADA - N-arachidonoyldopamin

- OAE - Virodhamin

- AGE 2-arachidonylglyceret ether (noladinether)

- Pregnenolon

- LPI - lysophosphatidylinositol

Anoreksi og kakeksi

Alvorlige sygdomme kan påvirke patienters spisevaner. Anoreksi (tab af appetit eller øget trang til mad) og kakeksi (alvorligt vægttab kombineret med generel svaghed og anæmi) er to uspecifikke sygdomssymptomer. Disse kan være ledsagende symptomer på autoimmune og alvorlige infektionssygdomme og tumorer, for eksempel. Selv for personer, som er afhængige af psykoaktive substanser, kan livstruende symptomer gøre livet endnu sværere for de berørte. Hvis symptomerne på sygdommen ikke behandles i lang tid, kan alvorlige fysiske komplikationer opstå. I nogle tilfælde kan genopretning kun ske gennem kunstig ernæring.

Kakeksi kan også føre til en synlig reduktion i muskelmasse. Berørte patienter føler sig ofte uoplagte og trætte, ude af stand til at præstere, ubehagelige og kvalme. Angst og depression ses ofte i sammenhæng med sygdommene.

Vores endocannabinoid system overtager opgaver i vores krop, som regulerer vores følelse af sult og homeostase. Her kommer den tredje, mindre kendte receptor af cannabinoidsystemet i spil: GPR55-receptoren. Gennem sin interaktion med cannabinoider kan den øge det intracellulære calciumindhold i celler og neuroner^[8]. Dette er vigtigt, fordi kroppen modtager mindre energi end den har brug for på grund af disse symptomer. Konsekvenserne af muskelnedbrydning eller vækstophør er en fysisk mangel på forskellige elementer. Disse inkluderer calcium, vitamin D og også fosfat. Osteoporose, dvs. skrøbelige knogler kan sætte ind, samt nedbrydning af knoglemasse. Disse mange symptomer på mangel kan også forårsage skrøbelige tænder, tandfald og endda tandtab.

Hjernen reagerer på den anden side med nedsat ydeevne, og vores immunsystem kan også blive påvirket af manglen. Det mister styrke og kan ikke længere tilstrækkeligt understøtte kroppen i kampen mod infektioner. Det gode nyhed er, at et svækket immunsystem ofte kan være reversibelt og genvinde sin styrke efter en vellykket bedring.

Det endocannabinoide system er i stand til endnu mere. Gennem vores endocannabinoide anandamid, forårsager CB1-receptorer visse interaktioner og stimulerer eller regulerer appetitten^[9]. Omvendt kan en forstyrret anandamidsignal føre til spiseforstyrrelser. I forskellige studier har forskere også set tegn på, at der er en sammenhæng mellem endocannabinoider og energimetabolismen i brændstoflagring^[10].

Vi kender denne effekt på appetitten ikke kun fra kroppens egne cannabinoider. Plante-cannabinoider som THC, har også vist sig at være en succesrig mulighed i fortiden for patienter. Disse omfatter især patienter med fremskreden kræft, som kan drage fordel af en række af fytocannabinoidernes aktive ingredienser.

Forskere fra University of Chicago har også fundet, at sult efter søvnmangel skyldes det endogene cannabinoide system. Studier på deltagere viste en stigning i endocannabinoidniveauer på 33%^[11] så snart den sovende tid blev halveret. Trangen til høj-kalorie snacks steg også. Forskere mener, at 2-AG-spejlet kunne være ansvarlig for denne stigning i appetitten.